آیا راپامایسین میتواند در برابر پیری مقاومت کند؟
در سال ۱۹۶۴، یک تیم اکتشافی کانادایی با هدف جمعآوری مجموعهای جدید از نمونههای اولیه خاک برای شناسایی عوامل ضدمیکروبی جدید به جزیره ایستر رسیدند. محققان در باکتریهای جدا شده از یکی از نمونهها، ترکیبی با خواص قابل توجه ضد قارچی، سرکوبکننده سیستم ایمنی و ضد تومور کشف کردند. این ترکیب ... راپامایسین پس از محل کشف آن، و تجزیه و تحلیل بیشتر نشان میدهد که با تشکیل یک کمپلکس اکتسابی عملکردی با پپتیدیل پرولیل ایزومراز FKBP12، مسیر انتقال سیگنال مورد نیاز برای رشد و تکثیر سلولی را تا حدی مهار میکند.
۱: راپامایسین چیست؟
راپامایسین نوع جدیدی از ماکرولیدهای سرکوبکننده سیستم ایمنی است که عمدتاً در مراحل اولیه تولید برای درمان رد پیوند عضو استفاده میشد. این دارو دارای اثربخشی خوب، سمیت کم و بدون سمیت کلیوی است. در حال حاضر، هنوز هم به عنوان محصولی برای حفظ عملکرد ایمنی اندامهای پیوندی، به ویژه پیوند کلیه، مورد استفاده قرار میگیرد که میتواند واکنش رد ایمنی را که پس از جراحی پیوند عضو رخ میدهد، کند کند. و با پیشرفت علم، متخصصان پزشکی به تدریج کشف کردهاند که این دارو میتواند برای بیماری آلزایمر نیز استفاده شود.
۲: مکانیسم اثر این محصول چگونه است؟
مکانیسم کامل عمل راپامایسین تا سال ۱۹۹۴ کشف نشده بود، زمانی که مطالعات بیوشیمیایی تأیید کردند که مکانیسم هدف قرار دادن mTOR راپامایسین، هدف مستقیم کمپلکس FKBP1994 راپامایسین در پستانداران است و مشخص شد که این ژن، همولوگ ژن TOR/DRR مخمر است که قبلاً در غربالگری ژن مقاومت به راپامایسین شناسایی شده بود. در بیش از ۲۰ سال پس از این اکتشافات، تحقیقات دهها آزمایشگاه در سراسر جهان نشان داده است که پروتئین کیناز mTOR یک شبکه سیگنالینگ یوکاریوتی اصلی است که رشد سلول را با شرایط محیطی هماهنگ میکند و نقش اساسی در فیزیولوژی سلولها و موجودات زنده ایفا میکند.
۳: راز ضد پیری چیست؟
در سطح سلولی، تکامل پیری اساساً در قلمرو حیوانات نیز به همین شکل است، جایی که بیان ژن با افزایش سن از کنترل خارج میشود و منجر به آسیب DNA میشود که عملکرد صحیح سلولها را دشوار میکند. حتی سلولهای طبیعی نیز به طور فزایندهای در سنتز پروتئینها، حذف مواد زائد و ترمیم آسیبها ناکارآمد میشوند و در نهایت از کار میافتند و بهبودی بدن از استرس، بیماری و آسیب را دشوارتر میکنند.
دانشمندانی که طول عمر را مطالعه میکنند، دههها صرف جستجوی ژنها و پروتئینهای خاص به عنوان اهدافی برای درمانهای ضد پیری کردهاند. با این حال، در واقع، فرآیند پیری بسیار پیچیده است و با تعداد زیادی از تغییرات سلولی همزمان همراه است و دانشمندان همیشه در مورد پتانسیل اهداف درمانی ضد پیری اغراق کردهاند. به عنوان مثال، پروتئین Sirtuins که میتواند مستقیماً توسط ترکیبی در پوست انگور فعال شود، گمانهزنیهایی را در مورد چشماندازهای امیدوارکننده ضد پیری برانگیخته است و منجر به این نتیجه شده است که نوشیدن شراب قرمز راز سلامتی و طول عمر است. با این حال، دادههای تجربی واقعی نشان میدهد که این محصول فقط بر تعداد کمی از سلولها اثر فعالکننده دارد و جلوگیری یا کند کردن روند پیری اکثر سلولها را غیرممکن میکند.
در چند دهه گذشته، دادههای آزمایشگاههای مختلف به پروتئین امیدوارکنندهتری اشاره کردهاند که پروتئین هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) است. این بخشی از یک مسیر سیگنالینگ است که مسئول اطلاعرسانی به سلولهای سراسر بدن در مورد زمان رشد و زمان صرفهجویی در انرژی است. با افزایش سن، فعالیت mTOR در واقع تغییر میکند و خطر مشکلات ایمنی و آسیب سلولی را افزایش میدهد.
بر اساس دههها آزمایش، محققان قاطعانه معتقدند که مسیر سیگنالینگ mTOR و راپامایسین همچنان استانداردهای طلایی برای درمانهای بیولوژیکی هدفمند پیری هستند. اگرچه این ادعا که راپامایسین منجر به جاودانگی میشود، معتبر نیست، اما دادههای تجربی مرتبط با این محصول تأیید میکند که پتانسیل بالایی در به تأخیر انداختن پیری تخمدان دارد.
۴: این محصول چگونه میتواند معمای پیری تخمدان را حل کند؟
برای حدود نیمی از جمعیت، یک چیز به اندازه مرگ و مالیات قطعی است: اگر زنی به سن قانونی برسد، تخمدانهایش دیگر تخمگذاری نمیکنند و چرخه قاعدگیاش پایان مییابد.
طبق تجزیه و تحلیل دادههای مربوط به زندگی پستانداران، تقریباً تعداد بسیار کمی از حیوانات میتوانند از یائسگی جان سالم به در ببرند، زیرا علاوه بر گرگرفتگی و تعریق شبانه، کاهش استروژن در دوران یائسگی خطر ابتلا به بسیاری از بیماریهای مزمن از جمله آلزایمر، پوکی استخوان و سکته مغزی را نیز افزایش میدهد. بنابراین برخی از افراد از دیدگاه تکاملی اظهار نظر کردهاند که حیوانات یائسه از نظر تکامل ارزش زیادی ندارند.
یک مطالعه در سال ۲۰۲۳ نشان داد که اندامهای مختلف با سرعتهای متفاوتی پیر میشوند و اندامهایی که پروتئینهای مرتبط با پیری بیشتری را جمع میکنند، احتمال بیشتری دارد که در آینده مشکلاتی ایجاد کنند. این موضوع در واقع با این واقعیت که تخمدانها سریعتر از سایر بافتهای بدن ما پیر میشوند، تأیید میشود. «اگرچه بیضهها به تدریج با افزایش سن تستوسترون کمتری آزاد میکنند، اما کاهش آنها کند و تدریجی است. این با عدم تعادل ناگهانی هورمونی در دوران یائسگی بسیار متفاوت است.»
محصولی به نام راپامایسین که میتواند فعالیت mTOR را تنظیم کند، به تدریج وارد فهرست آزمایشهای محققان شده است. محققان دریافتهاند که راپامایسین میتواند فعال شدن فولیکولهای اولیه (تخمکهای نابالغ در تخمدانها) را در موشهای آزمایشگاهی مهار کند و در نتیجه پیری تخمدان را به تأخیر بیندازد. خواص مهاری mTOR این دارو همچنین ممکن است علائم بیماریهای مزمن مرتبط با سن را در انسان بهبود بخشد.
۵: آیا راپامایسین واقعاً میتواند پیری تخمدان را به تأخیر بیندازد؟
با توجه به موفقیت راپامایسین در آزمایشگاه، برخی افراد ممکن است از خود بپرسند که چرا ما هنوز محصولات راپامایسین را به عنوان محصولات خاص برای پیری تخمدان تولید و تبلیغ نکردهایم؟ به خصوص، عدم اثربخشی این محصول بسیار کم است.
بخشی از دلیل آن، فقدان دادههای کارآزمایی بالینی پایدارتری است که بتواند پتانسیل ضد پیری آن را اثبات کند. مطالعه طول عمر در انسان واقعاً دشوار است زیرا در مقایسه با موشها یا کرمها در آزمایشگاه، طول عمر انسان بسیار طولانیتر و پیچیدهتر است. با این حال، مؤسسات ملی بهداشت (NIH) در ایالات متحده فقط برای چند سال در یک زمان، پروژههای تحقیقاتی را تأمین مالی میکنند که به وضوح ناکافی است. علاوه بر این، راپامایسین کمهزینه است و در حال حاضر در بازار موجود است، که نمیتواند فرصتهای تجاری زیادی را برای شرکتهای داروسازی و سرمایهگذاران خطرپذیر که اغلب مراحل نهایی توسعه دارو را تأمین مالی میکنند، فراهم کند.
